جائزة نوبل في الكيمياء 2021، وما علاقتها بالتخليق العضوي والمحفزات؟
جميعنا على تماس مباشر بالجزيئات، وقد تكون هذه الجزيئات مصممًة لعلاج المرضى أو لنقل المعلومات وربما لتسميد المحاصيل. يتم تصنيع الجزيئات هذه بخصائص محددة عن طريق التخليق الكيميائي، أي سلسلة من التفاعلات الكيميائية المتتالية.
كلما زاد تحكمنا بهذه الجزيئات زادت فعاليتها مما أدى إلى استدامة عالمنا وتقدمه.
ولجمع جزيئات معقدة حصل عليها الإنسان في المختبر أو تم تجميعها بيولوجيًا من قبل كائنات حية أخرى فهي خضعت لسلسلة من تفاعل مواد أولية بسيطة مع بعضها وقد تكون هذه الخطوات المتسلسلة من التفاعل قد حصلت على تحفيز.
المحفزات وارتباطها بالكيمياء:
من الطبيعي أن تكون المحفزات أساسيًة في عالم الكيمياء فهي تزيد من سرعة ومعدل التفاعل ولا يتم استهلاكها. بمعنى أنه إذا تم إضافة فضة إلى دورق يحتوي بيروكسيد الهيدروجين H2O2 سينهار بيروكسيد الهيدروجين متحولًا إلى ماء H2O وأوكسجين O2.
لكن الأمر الغريب هو أن الفضة يبقى كما هو ولا يتأثر بالتفاعل على الإطلاق.
أول من أدخل مفهوم التحفيز إلى الوسط العلمي هو العالم السويد بارازيليوس عام 1835.
أصبح استخدام المحفزات في الوسط العلمي والصناعي أمرًا روتينيًا، فالتحفيز مشاركٌ في كثيرٍ من عمليات تحويلٍ كيميائي للمواد الصناعية إلى مواد ذات قيمة كالمستحضرات الصيدلانية والكيماويات الزراعية.
في وقتنا الحاضر تم تطوير عدد كبير من المحفزات العضوية المختلفة. تم تصنيف هذه المحفزات حسب دورها الميكانيكي مع تسليط الضوء على وظيفة المحفزات في إزالة أو منح إلكترونات أو بروتونات من وإلى الركيزة.
وهناك ما يدعى بالتصنيف البديل وهو للتمييز بين التحفيز التساهمي الذي يشكل رابطة تساهمية إلى الركيزة والتحفيز الغير تساهمي الذي يعتمد التحفيز على التفاعلات اللاتساهمية مثل تشكيل رابطة هيدروجينية.
المحفزات العضوية
وقبل قنبلة ديفيد ماكميلان وبينيامين ليست التي فجراها لم يتم تغطية التفاعلات التي تحفزها الجزيئات العضوية غير الكيرالية إلا إذا كانت ضرورية للفهم العام في مجال معين.
قد أضاف ماكميلان وليست نوعًا ثالثًا جديدًا من المحفزات وهي المحفزات العضوية غير المتماثلة.
ظهرت عدة أمثلة استخدم فيها المحفزات العضوية وسجل أول استخدام عام 1912 من قبل العالمين فريدج وفيسك. أظهرا أن إضافة سيانيد الهيدروجين HCN إلى البنزالديهايد لتشكيل السيانوهيدرايد يتم تحفيزه بواسطة القاعدتين الكيرالية الكينين والكينيدين. إن السيانوهيدرايد الذي يتم الحصول عليهمن المحفز الأول هو المتماثل الصوري مقارنًة بالمركب الذي سيتم الحصول عليه عند استخدام المحفز الثاني.
رحلة ماكميلان وليست من عام 2000 إلى عام حصولهما على نوبل
عام 2000 قام بينيامين ليست بملاحظة الألدول المحفز بين جزيئات L-Prolin (تحفيز إينامين).
أظهر ليست أن الحمض الأميني الطبيعي L-Prolin يحفز تفاعل الألدول بين الجزيئات. هو تفاعل رابطة كربون-كربون بين الأسيتون وسلسلة من الألدهيدات العطرية. اقترح ليست أن التفاعل يجري عبر إينامين وسيطة، مما يؤدي إلى رفع المدار الجزيئي الأعلى احتلالا وزيادة المحبة للنواة مقارنة مع إيثر الإينول المقابل، وأن وظيفة حمض الكربوكسيل في المحفز تساعد على استقرار الحالة الانتقالية زيمرمان -تراكسلر الخالية من المعادن من خلال الرابطة الهيدروجينية. وهكذا يرتبط المحفز تساهميا بالركيزة ويتحكم في المسار الكيميائي الفراغي لتفاعل الألدول بين الجزيئات. وقد صقلت الدراسات الحسابية اللاحقة للتفاعل هذه الصورة وتسليط الضوء على دور بروتون الحمض الكربوكسيلي كحفاز حمض داخل جزيئي الذي يوفر استقرار الشحنة لتشكيل أنيون الألكسيد. واقترح الباحثون أيضا أن وظيفة المحفز البرولاين كميكروألدولاز ‘، أي كمحاكاة الإنزيمات، وأن تفاعلات عضوية أخرى قد تكون عرضة لتحفيز مماثل لمادة الإينامين بوساطة البرولين.
وفي وقت لاحق من نفس العام لاحظ ماكميلان تفاعل ديلز ألدر بين الألدهيدات غير المشبعة والسيكلونبتدادين المحفز (تحفيز أيونات إمنيوم). في تسعينات القرن العشرين، قامت مجموعة ليرنر وبارباس الثاني بتوليد الأجسام المضادة التي تحفز تفاعل الألدول داخل الجزيئي. تم توليد الأجسام المضادة المحفزة بحيث تحاكي إنزيمات ألدولاز من الفئة الأولى. تستخدم هذه الإنزيمات والأجسام المضادة المحفزة جزء الأمين من بقايا الليسين في الموقع النشط للبروتين لتشكيل إينامين مع الركيزة، والتي تضاف بعد ذلك إلى الألدهيد لإكمال تفاعل الألدول. على وجه الخصوص، أظهر الجسم المضاد التحفيزي 38C2 نطاقاً ركيزاً واسعاً ونواتج مقدمة في الجسم العالي كما تم تطبيق هذا الجسم المضاد ببراعة في خطوة أساسية في تخليق العديد من البريفيكومينات، وهي الفرمونات للعديد من خنافس اللحاء.
تحفيز أيونات الإمينيوم
في عام 2000، أظهر ماكميلان أن الإميدازوليدينون الكيرالي يمكن أن يحفز تفاعل ديلز-ألدر بين الألدهيدات غير المشبعة ويتكثف، الذي يتم إعداده في ثلاث خطوات من استر الميثيل للحمض الأميني الطبيعي L-phenylalanine، مع الألدهيد غير المشبع لتشكيل أيون الأمينيوم المقابل، حيث يتم خفض طاقة أقل مدار جزيئي غير مشبع (LUMO) مقارنة مع الألدهيد. ويؤدي هذا الانخفاض في الطاقة إلى زيادة التفاعل تجاه الديين، ومعدل تفاعل أعلى من تفاعل ديلز-ألدر الناتج مقارنة بالتفاعل غير المحفز. ويمكن تحقيق تنشيط مماثل لخفض أدنى مدار جزيئي غير مشغول باستخدام أحماض لويس المعدنية، وهي تقنية تمت دراستها بشكل كبير. في الحالة التي قدمها ماكميلان، يتم إرفاق المحفز تساهميًا بالركيزة، مما يوفر إمكانيات جيدة لنقل المعلومات الكيرالية من العضوي المحفز إلى المنتج، وناقش الباحثون نموذجًا لترشيده الاستدلال النمطي الملاحظ. من أجل السماح بالتحفيز الفعال، أيون الألومنيوم للقناة الحلقي يجب أن تكون مرنة حركياً بما فيه الكفاية للسماح بتحللها في ظل ظروف التفاعل وتجديد المحفز. الرؤية الرئيسية في عمل ماكميلان هي مفهوم أن خفض طاقة أدنى مدار جزيئي مشغول من خلال وسيط الأمونيوم المتولد تحفيزيًا يوفر منصة عامة يمكن من خلالها تصميم وتطوير تفاعلات غير متماثلة أخرى.
أهمية الاكتشاف أدت على حصولهما على نوبل
أهم أوجه التقدم في التخليق العضوي هي تلك التي توضح مبادئ جديدة لتحفيز التفاعل والتحكم في مسارات التفاعل؛ تطوير مفهوم التحليل العضوي ومبادئ التصميم الأساسية لتطوير مثل هذا التحفيز هو بوضوح تقدم كبير في هذا المجال. الفرص الجديدة لإجراء التفاعلات الكيميائية، مثل التحلل العضوي، وتوسيع مجموعة الأدوات المتاحة للكيميائيين والسماح لتصميم مسارات جديدة للتفاعل للجزيئات العضوية. وتسفر مثل هذه التحسينات والاكتشافات عن مسارات رد فعل أكثر كفاءة، والتي سيكون لها، نتيجة لذلك، تأثير أقل على البيئة. استخدام الجزيئات العضوية الصغيرة كمحفزات للتفاعلات العضوية لم يسبق له مثيل في الكيمياء العضوية. غير أن العمل الذي قام به لِست وماكميلان أسفر عن نقطة تحول؛ هناك ما هو واضح قبل وبعد. عملهم وضع تصورات لمجال التحلل العضوي، مع التركيز على التحفيز غير المتماثل، وأشار إلى مبادئ لتصميم تفاعلات التحلل العضوي الجديدة على أساس المفاهيم الحديثة مثل خفض LUMO (أدنى مدار جزيئي غير مشغول) وتربية HOMO (أعلى مدار جزيئي مشغول).
ازدهار الوسط العلمي والصناعي ما بعد هذا الاكتشاف
تم وصف عدد كبير من ردود الفعل الجديدة، والمحفزات والتطبيقات في الأدب -وقد أشير إلى هذه الفترة باسم “حمى الذهب العضوية” اليوم، فإن المنطقة راسخة في الكيمياء العضوية وتفرعت إلى العديد من التطبيقات الجديدة والمثيرة. كما تم التعرف على التحلل العضوي الآن على أنه الدعامة الثالثة للتحفيز غير المتماثل، جنبا إلى جنب مع التحلل الحيوي والتحفيز المعدني الانتقالي. منذ أوراق لِست وماكميلان في عام 2000، تبعت تطورات مثيرة في مجال التحليل العضوي، وتم تطوير محفزات وتفاعلات جديدة لجميع فئات المحفزات العضوية (حمض لويس أو القاعدة، حمض برونستد أو القاعدة). ويركز هذا الموجز على أوجه التقدم المتعلقة بتحفيز الإينامين (قاعدة لويس) وإيونات الأمينيوم (حمض لويس)؛ وقد واصل كل من ليست وماكميلان أنشطتهما في الميدان، حيث طوروا عدة تفاعلات عضوية محفزة جديدة باستخدام L-proline وchiral imidazolidinones كمحفزات، على التوالي. إلى جانب تفاعل الألدول داخل الجزيئي.
حفاز يورغنسن -هاياشي:
في عام 2005، هجر يورغنسن وزملاؤه عملية أسولفينيل الألدهيدات باستخدام إثير سيليل دياريل كحفاز، وفي وقت لاحق من نفس العام، أظهرت هاياشي أن هذا النوع من الحفاز مؤهل أيضاً لإضافة البروبانال إلى النتروستيرين؛ كلا التفاعلين يعملان بواسطة آلية الإينامين. وبعد ذلك بوقت قصير تبين أيضاً أن المادة الحفازة لها القدرة على أكسدة الألدهيدات غير المشبعة، مثل سينامالديهايد (cinnamaldehyde)، إلى الأبوكسيد. هذه التفاعلات تسلط الضوء على بعض الجوانب المهمة من هذه الكيمياء، وهي تثبت أن إثير دياريل برولينول السيليل مؤهل لتعزيز التفاعلات التي تنطوي على كل من مكافئ تحفيز الإينامين وتحفيز أيون الأمينيوم، أثبتت إيثرات السيليل أنها محفز قوي لهذه الكيمياء مع نطاق واسع من التطبيقات، وذلك بسبب زيادة إعاقة الستيريك وارتفاع انتقائية الستيريوم مقارنة مع محفزات لبرولين وإيميدازوليدينون.
دمج التحليل العضوي مع تحفيز الأكسدة الضوئية
إن إمكانية تحويل الطاقة الشمسية إلى طاقة كيميائية لها أهمية كبيرة لتطوير مجتمع مستدام. ينبع إلهام هذا البحث من التمثيل الضوئي، حيث تستخدم النباتات الطاقة الشمسية لتحويل المواد الخام البسيطة إلى طاقة كيميائية في شكل كربوهيدرات. إحدى الطرق الممكنة لتقليد هذه الكيمياء هي استخدام محفزات المعادن الانتقالية (محفزات الأكسدة الضوئية) الذي يمكن بعد ذلك تنشيط الجزيئات العضوية المستقرة عن طريق الأكسدة أو الاختزال أحادي الإلكترون. وهذا يوفر وسيطات الغلاف المفتوح التي لا يمكن الوصول إليها بسهولة ويفتح إمكانية تحفيز مسارات تفاعل الإلكترون الثنائي الصعبة بخلاف ذلك باستخدام خطوتين لنقل الإلكترون الواحد بواسطة محلل الصور. وفي عام 2008، قام نيكويتز وماكميلان بدمج هذه الكيمياء مع التحليل العضوي، مما أدى إلى الألكيل الفعال للألدهيدات. دور المحفز الضوئي P في هذا التفاعل هو اختزال هاليد الألكيل إلى جزيء ألكيل وأيون هاليد. ثم يضيف جزيء الألكيل إلى إينامين، مكونًا رابطة كربون-كربون وجزيء ألكيل جديد. ثم يتأكسد هذا النوع بواسطة المحفز الضوئي لينتج أيون إمونيوم، والذي يتحلل إلى المنتج ويعيد الكاتياليست العضوي، واحد مع الكاساليست العضوي والآخر مع محفز الأكسدة الضوئية، مع نقطتي اتصال. أثارت تحقيقات نيكويتز وماكميلان، اهتمامًا كبيرًا في مجتمع الكيمياء، وتم استثمار الكثير من الجهد في تطوير تفاعلات محفزة بالأكسدة الضوئية. “إن قوة هذه الكيمياء هي أنه باستخدام ظروف رد فعل مستدامة، فإنها تسمح بالوصول إلى المواد الوسيطة التي لا يمكن الوصول إليها عن طريق التنشيط الحراري التقليدي. وقد تم تطوير كيمياء جديدة، وتم الآن تطبيق تحفيز الأكسدة الضوئية في معظم مجالات الكيمياء العضوية، في الأوساط الأكاديمية والصناعية على حد سواء.
تطبيقات تخليق الجزيئات العضوية المعقدة
الهدف من التخليق العضوي هو إنتاج الجزيئات العضوية، سواء كانت للمنتجات الدوائية أو الزراعية أو الطبيعية أو غيرها من التطبيقات. وقد وجد التحليل العضوي تطبيق واسع النطاق في هذا المجال. غالباً ما تكون كفاءة التسلسلات الاصطناعية طويلة متعددة الخطوات مشكلة وعادةً ما توفر المركب المطلوب بكميات دقيقة فقط. إحدى الاستراتيجيات لتخفيف هذا العيب المتأصل مستلهمة من التخليق الحيوي للجزيئات العضوية، حيث يتم استخدام سلاسل من إنزيمات تحول المواد الأولية البسيطة إلى جزيئات معقدة في عملية منظمة للغاية. في التخليق العضوي، يتم تقليد ذلك باستخدام تفاعلات متتالية حيث يكون ناتج خطوة التفاعل الأولى هو المادة البادئة للخطوة التالية، وبالتالي تجنب عمليات التنقية غير الضرورية بين كل خطوة من خطوات التفاعل. ومن الأمثلة الأنيقة على هذه الكيمياء التركيب الكامل لفيتامين أ -توكوفيرول (فيتامين هـ)، وهو مضاد أكسدة قوي، في هذا التفاعل التعاقبي، الذي يتكون من تفاعل ألدول متبوعا بتفاعل أوكا -مايكل، يتم تركيب رابطتين جديدتين ومركز مجسم جديد في عملية واحدة، وبالتالي تشكيل جزء بيران من a-tocopherol.
التخليق العضوي وأهميته في الصيدلة
التخليق العضوي له دور هام في البحوث الصيدلانية قبل السريرية، حيث هناك طلب كبير على جزيئات عضوية جديدة ليتم اختبارها في عدة أمرض مختلفة. والهدف من هذا النشاط هو تطوير أدوية جديدة لعلاج الأمراض، وليس من المستغرب أن يتم تطبيق أساليب التحفيز العضوي في هذا المجال. ومن الأمثلة على ذلك علاج فرط ضغط الدم (ارتفاع ضغط الدم). الرينين، وهو بروتيني يفرزه الكليتان، يحلل البروتين الأنجيوتنسين في مجرى الدم إلى الببتيد الأنجيوتنسين I. يؤدي المزيد من التحلل المائي للأنجيوتنسين الأول إلى تشكيل الأنجيوتنسين الثاني، وهو ببتيد نشط في الأوعية تشارك في ارتفاع ضغط الدم. أحد الاحتمالات لعلاج ارتفاع ضغط الدم هو تثبيط الرينين ومنع تكوين أنجيوتنسين. ولقد أثبت الباحثون في شركة نوفارتيز أن هذا أمر ممكن حقا. إن التطورات في التخليق العضوي التي توضح مبادئ جديدة لتحفيز التفاعل والتحكم في مسارات رد الفعل أمر مركزي للتقدم في الانضباط. وقد أسهم الفائزون هذا العام إسهاما رائدا في هذا المجال. من روايتهم النظرية.وقد اجتذب عام 2000 اهتماما كبيرا من أوساط الباحثين ويمثل بداية للبحوث الحديثة في التحليل العضوي، مما أثار تطورا لا يزال مستمرا. مجال البحث واسع لا يشمل فقط تحفيز إينامين وأيونات الأمينيوم، واليوم نضج التحليل العضوي إلى أداة تستخدم بشكل روتيني في التخطيط والتنفيذ التخليقي، سواء في الصناعة والأوساط الأكاديمية.
المصدر
[1] Nobel Prize
