ليست جيناتنا وحدها المسؤولة عن الأمراض التي تصيبنا. فالتعديلات فوق الجينية تساهم بشكل كبير في آلية حصول هذه الأمراض متأثرة بشدة بالبيئة المحيطة والعادات التغذوية والسلوكية التي نتبعها. مما يؤدي إلى تباين شديد في أسبابها ونوعية عالية في آلياتها. فما هي الأمراض التي تساهم البيئة في خلقها؟ وكيف يتآثر الإبيجينوم مع البيئة لإحداثها؟
المجاعة الهولندية
في الحرب العالمية الثانية وتحديداً في شهر تشرين الثاني من عام 1944، قطع النازيون الإمدادات الغذائية عن المناطق الغربية من هولندا انتقاماً لدعم الحكومة الهولندية آنذاك للحلفاء. وقد امتد هذا الحصار حتى شهر أيار من عام 1945. توفي على إثره حوالي 000 200 شخص، وتضرر ما يقراب ال4.5 مليون. بالإضافة إلى الحصار عانى السكان حينها من شتاء قاس ومحصول سيء وأربع سنوات متواصلة من الحرب.
العوامل المساعدة على الدراسة
درس العلماء على مدى 25 عاماً النتائج طويلة الأمد المترتبة عن هذه المجاعة للأشخاص الذين كانوا ما يزالون أجنة في أرحام أمهاتهم ذلك الشتاء بالإضافة إلى أولادهم فيما بعد وأحفادهم. وساعد على هذه الدراسة عدة عوامل منها:
1. فترة المجاعة محددة بدقة.
2.تمتعت الفئة السكانية المدروسة بمستوى تغذية جيد قبل المجاعة.
3.الغذاء المتوافر خلال المجاعة كان مسجلاً ومحدداً بدقة.
4.المتابعة الطبية من قبل الأطباء والقابلات واحتفاظهم بسجلات طبية دقيقة خلال المجاعة.
النتائج المترتبة على المجاعة
إن المجاعة التي حصلت وما تبعها من سوء تغذية شديد أدت إلى تأثيرات جسدية وعقلية متنوعة على الأطفال الذين كانوا في رحم أمهاتهم خلالها. ومن أهم الدروس المستفادة من دراسة حالة على هؤلاء الأشخاص:
- وجود تأثيرات صحية على الأطفال الذين عانت أمهاتهم من المجاعة فترة حملهن بهم دون أن يؤثر ذلك على حجم الطفل بعد الولادة.
- ارتبطت تأثيرات سوء التغذية في الرحم بالفترة التي تتطور فيها الأعضاء والأجهزة:
- ظهرت التأثيرت الشديدة لمن تعرضوا للمجاعة وهم في مرحلتهم الجنينية الأولى لاحقاً. وقد ارتبط سوء التغذية الشديد في المراحل الأولى من الحمل بتطور الأعضاء الأساسية.
- ارتبطت المعاناة من المجاعة في مرحلة منتصف الحمل بارتفاع خطر الإصابة بأمراض الكلية( انخفاض رشح الكرياتينين) والقلب(ارتفاع نسبة الألبومين المجهري_ micro-albuminuria). ففي منتصف الحمل تتطور النفرونات لذلك أثرت المجاعة في هذه الفترة على التطور السليم للكلية. بالإضافة إلى تطور الرئة والشجرة القصبية، مما يؤدي إلى ارتفاع خطر الإصابة بمرض انسداد الطرق الهوائية. [1]
بالإضافة إلى ذلك يرتفع لدى الأطفال الذين تعرضت أمهاتهم للمجاعة خلال حملهن بهم خطر الإصابة بالفصام والسكري من النمط الثاني. بعد حوالي 60 عاماً من المجاعة قاس الباحثون معدل مثيلة الDNA لدى هؤلاء الأشخاص، فتبين أن معدل المثيلة مرتفع عند بعض الجينات ومنخفض عند جينات أخرى مقارنة بإخوتهم الذين لم يتعرضوا لمجاعة وهم أجنة. وهذا المعدل المتفاوت للمثيلة يوضح سبب ازدياد معدل الإصابة بالأمراض لديهم ودور البيئة فيه. [2]
تأثير ظروف البيئة وتغذية الأم على جنينها وإصابته بالأمراض
إنّ لنظام الأم الغذائي تأثير فوق جيني على التطور السلوكي العصبي كالعلاقة بين عمل الجهاز العصبي والسلوك الذي يؤدي إلى مشاكل في التعلم فترة الطفولة. ولكن هذه التأثيرات لا تزال غير مدروسة بشكل كاف. على سبيل المثال، يشير بحث إلى أن نظام الأم الغذائي قد يؤثر إيجاباً على المرونة العصبية طويلة الأمد (وهي قدرة الدماغ على تشكيل مشابك جديدة وإعادة تنظيمها) لمولودها. وجدت دراسة على الفئران أن نظام الأم الغني بالدهون والسكر معاً (الغربي) يحرض مثيلة جين BDNF في الدماغ بالإضافة إلى تأثيرات سلبية على السلوك. لكن أطفال أمهات الفئران اللواتي اتبعن نظاماً غنياً بالحموض الدهنية Omega-3 لم يتعرضوا للتأثيرات السلبية للنظام الغذائي الغربي. وقد أشار الباحثون إلى دور التعرض ل Omega-3 في الرحم في بناء احتياطي للدونة عصبية تحمي من مشاكل مستقبلية.
كما يمكن لطبيعة غذاء الأم أن تؤثر على تطور السرطانات لدى الطفل مستقبلاً. فقد وُجد في دراسة على جرذ أن نظام تغذية الأم عالي الدهون حرض تطور سرطان ثدي لدى الجرذ البنات والحفيدات أيضاً. ووجدت نفس الدراسة ارتباط النظام الغذائي عالي الدهون بنمط مثيلة معين في غدد الثدي. مما يشير إلى أن طبيعة غذاء الأم يمكن أن تؤثر على خطر الإصابة بالسرطان بآليات فوق جينية. [3]
السكري نمط 2
إنّ الآلية الإمراضية للسكري من نمط 2 معقدة نوعاً ما ومتعددة العوامل. حيث يتعلق بالاستعداد الجيني بالإضافة للسلوك كالنظام الغذائي والنشاط الفيزيائي. يوصف السكري من النمط 2 بخلل وظيفة خلايا بيتا البنكرياسية، ومقاومة الأنسولين وفرط أنسولين الدم. تتعلق هذه العوامل والأعراض بمرحلة المرض ومدى تأير الأنسولين وتنظيمه لمستوى الغلوكوز في الدم. لذلك نجد أن الآلية الإمراضية له تتعلق بعوامل جينية وفوق جينية ولا جينية.
على الرغم من اكتشاف مئات المتغيرات الجينية المرتبطة بالسكري نمط 2 إلا أنها لا تفسر سوى جزء بسيط من وراثة المرض. حيث أنه ينتج من تآثر الجينات مع العديد من العوامل البيئة بشكل أساسي.
تعد وظيفة خلايا بيتا البنكرياسية المفرزة للأنسولين مهمة جداً لتنظيم مستوى الغلوكوز في الدم. وفي حالة مرض السكري فإن خلل التنظيم فوق الجيني يؤدي إلى تقليل التعبير عن الجينات الضرورية لعمل خلايا بيتا بالإضافة إلى التعبير عن جينات لا يُفترض التعبير عنها في خلايا بيتا. مما يؤدي إلى زوال الطابع الجيني للخلية وبالتالي إلى فقدان هويتها. وفي النهاية، يؤدي ذلك إلى خلل وظيفة خلايا بيتا البنكرياسية، وضعف إفراز الأنسولين، وضعف وظيفة البنكرياس عامةً. فتكون السلسة على الشكل الآتي: البيئة-الكروماتين-الجينات-الخلايا-الأعضاء-الكائن الحي.
من المهم معرفة عوامل الخطر المتعددة التي تؤدي إلى خلل التنظيم فوق الجيني مثل انعدام الحركة والنشاط الفيزيائي، والسمنة الأبوية، وخلل وظائف الميتاكوندريا، والشيخوخة، وظروف البيئة غير السوية للأم أثناء الحمل التي تؤثر على جنينها، وتؤدي لإصابته بمختلف الأمراض. يمكن أن تؤثر هذه العوامل على المستوى فوق الجيني في مراحل زمنية مختلفة خلال حياة الفرد. بالإضافة إلى ذلك يتأثر الإبيجينوم بالظروف البيئية كالتمارين الرياضية والنظام الغذائي. وتعود هذه التآثرات إلى المرونة الإبيجينية.
بناءً على ما سبق أصبحت الأدوية التي تؤثر على الإبيجينوم هدفاً لمعالجة مرض السكري والحث على إفراز الأنسولين. [4]
السرطان
يعد السرطان أول مرض ارتبط بالمستوى فوق الجيني، وذلك في عام 1983. وقد وجد باحثون أن معدل مثيلة الDNA منخفض عند مرضى سرطان الكولون والمستقيم للخلايا المصابة بالسرطان مقارنة بالخلايا السليمة عند المرضى أنفسهم. وبما أن مثيلة الجينات توقف التعبير عنها بشكل طبيعي، فإن نقص مثيلة الجينات يؤدي إلى زيادة تفعيلها بشكل غير طبيعي. وبالمقابل فإن المثيلة الشديدة للجينات الكابحة الورمية يؤدي إلى فقدانها لوظيفتها الكابحة للورم.
وكما ذكرنا في مقالنا الأول فإن المثيلة تحدث على جزر CpG. يوجد كثافة لهذه الجزر في منطقة المحرض والتي لا تكون ممثيلة في الخلايا الطبيعية، ولكنها تصبح ممثيلة في الخلايا السرطانية. مما يؤدي إلى إسكات جينات لا يجب ان تكون معطلة في الحالة الطبيعية. وتعد هذه علامة واسمة للتعديلات فوق الجينية على الخلايا السرطانية في مراحلها الأولى. إن زيادة مثيلة جزر CpG عند بعض الجينات يوقف الخلايا الكابحة الورمية مما يؤدي إلى ظهور خلايا سرطانية. وتعد هذه الآلية في حدوث السرطان أكثر انتشاراً من وجود طفرات في تسلسل ال DNA.
كما يمكن للمثيلة الشديدة أن تؤثر على الترادفات المتسلسلة القصيرة(الساتل المكروي)-microsatellites، وهي تسلسلات متتالية من الDNA موجودة بشكل طبيعي لدى الأفراد ومكونة من تكرارات ثنائي النكليوتيد CA. إن المثيلة الشديدة لمعزاز جين MLH1 يؤدي إلى عدم استقرار الساتل المكروي، فإما أن يطوّل هذه التسلسلات أو يقصرها. وقد ارتبط هذا الخلل في الساتل المكروي بعدة سرطانات كسرطان القولون والمستقيم، والمبيض، وبطانة الرحم، والمعدة. [5]
متلازمة الصبغي X الهش
تعد متلازمة الصبغي X الهش من أكثر أمراض التخلف العقلي وراثةً وتحديداً عند الذكور. حيث إنه يصيب الجنسين ولكن لأن الذكور لديهم صبغي X وحيد فهم أكثر عرضة للإصابة بالمرض. يعاني المصابون بهذه المتلازمة من إعاقة ذهنية شديدة ،وتأخر التطور اللفظي، بالإضافة إلى سلوك شبيه للتوحد.
تأخذ هذه المتلازمة اسمها من الطريقة التي تأخذ بها المناطق غير الطبيعية من الصبغي X شكلها. ويحدث ذلك نتيجة شذوذ جين FMR1. يملك الأشخاص الأسوياء 50 إلى 60 تكراراً لثلاثي نكليوتيد CGGs في جين FMR1. توجد الطفرة عند الأفراد الذين يملكون أكثر من 200 تكرار. حيث تظهر لديهم أعراض المتلازمة، لأن التكرارات الكثيرة من ثلاثيات نكليوتيدات CGGs تؤدي إلى مثيلة جزر CpG في معزاز جين FMR2، الذي لا يكون ممثيلاً في الحالة السوية. تؤدي هذه العملية بدورها إلى تعطيل الجين وإيقافه عن تشكيل بروتين التخلف العقلي المرتبط بالصبغي x الهش.[5]
أصبحنا اليوم مدركين أكثر للدور الذي تلعبه البيئة في التأثير على التعبير الجيني في خلايانا. كما أصبح علم ما فوق الجينات أحد أهم محاور الدراسات الطبية التي تساعد على فهم الأمراض بشكل أعمق، وبالتالي تطوير الأدوية المناسبة والنوعية لها.
المصادر:
