تمنح جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب لعام 2021 لديفيد جوليوس وأرديم باتابوتيان لاكتشافهما للمحولات الحرارية والميكانيكية. إن مسألة كيفية إحساسنا بالعالم المادي من خلال الإحساس الجسدي قد سحرت البشرية لآلاف السنين. خلال النصف الأول من القرن العشرين ، أصبح من الواضح أن درجة الحرارة والضغط ينشطان أنواعا مختلفة من الأعصاب في الجلد. ومع ذلك ، فإن هوية المحولات الجزيئية المسؤولة عن استشعار وتحويل الحرارة والبرد واللمس إلى نبضات عصبية في الجهاز العصبي الحسي ظلت لغزا حتى الاكتشافات الممنوحة مع جائزة نوبل لهذا العام.
محتويات المقال :
خلفية علمية
رغب ديفيد جوليوس تحديد الهدف الخلوي من الكابسايسين (المكون الحار في الفلفل الحار). كما اعتقد أن هذا يمكن أن توفر منظور أعمق وأكثر وضوحا لفهم آليات الألم. استخدم مكتبة الـcDNA (مزيج من DNA المستنسخة من الجينات الوظيفية فقط داخل الخلايا ويتم تخزينها ك “مكتبة”) من الخلايا العصبية الحسية للبحث عن جين يمكن أن يمنح حساسية الكابسايسين للخلايا التي لا تستجيب عادة. استطاعت مكتبه cDNA تحديد الجين المسؤول عن تكوين قناة أيونية جديدة (تسمى الآن TRPV1) تنتمي إلى عائلة من القنوات الأيونية تسمي “Transient receptor potential channel” (مجموعة من القنوات الأيونية تقع في الغالب على غشاء البلازما في العديد من الخلايا الحيوانية).
الأهم من ذلك، تبين أن مستقبل الـ TRPV1 يتم تفعيله من قبل درجات الحرارة المؤلمة أو الضارة. بعد اكتشاف TRPV1، قدم ديفيد جوليوس وأرديم باتابوتيان بشكل مستقل تقدما مهما آخر مع اكتشاف TRPM8، وهو مستقبل له علاقة بالإحساس بالبرد.
تم تحديد عدة مستقبلات TRP إضافية في وقت لاحق قادرة علي نقل المعلومات الحرارية داخل النظام الحسي الجسدي. وهكذا، فإن الاكتشاف الجوهري ل TRPV1 من قبل ديفيد جوليوس فتح الباب أمام الفهم الجزيئي للإحساس بالحرارة. عرض آرديم باتابوتيان مجموعة للجينات المرشحة التي يتم ترجمتها في الخلية الميكانيكِيَّةٌ الحِسِّيَّة لتحديد القنوات الأيونية التي يتم تنشيطها بواسطة المحفزات الميكانيكية.
تم تحديد قناتين أيونيتين نشطتين ميكانيكيا، تسمى PIEZO1 و PIEZO2. وتبين أنها تمثل فئة جديدة تماما من القنوات الأيونية التي تعمل كمستشعرات ميكانيكية. الأهم من ذلك، أظهر باتابوتيان أيضا أن PIEZO2 هو محول ميكانيكي الرئيسي في الأعصاب الجسدية وهو مطلوب لتصورنا للمس الخارجي و “الإحساس العميق -proprioception” .
وقد فتح اكتشاف الفائزَين أحد أسرار الطبيعة من خلال شرح الأساس الجزيئي لاستشعار الحرارة والبرد والقوة الحركية، وهو أمر أساسي لقدرتنا على الشعور والفهم والتفاعل مع بيئتنا الداخلية والخارجية.
التوصيل العصبي
لقد حير الإحساس الجسدي البشرية لآلاف السنين. في محاولة لشرح كيفية تفاعلنا مع الحرارة. صور الفيلسوف رينيه ديكارت في القرن السابع عشر أن جزيئات النار سحبت خيطا بين الجلد والدماغ. في ثمانينيات القرن التاسع عشر تبين أن بقع حسية مختلفة على الجلد تتفاعل مع محفزات محددة مثل اللمس أو الحرارة أو البرد. مما يشير إلى أن المحفزات المختلفة تتفاعل مع وتثير أنواعا مختلفة من الأعصاب.
ثلاث جوائز نوبل سابقة في علم وظائف الأعضاء أو الطب قد عززت بشكل كبير فهمنا للجهاز العصبي الحسي الجسدي. في عام 1906، حصل كاميلو غولجي وسانتياجو رامون إي كاخال على جائزة نوبل لعملهما على هيكل الجهاز العصبي، والذي تضمن وصفا تشريحيا للنظام الحسي الجسدي.
حصل السير تشارلز شيرينغتون وإدغار أدريان على جائزة نوبل في عام 1932 لاكتشافاتهما فيما يتعلق بوظيفة الخلايا العصبية، بما في ذلك وصف الخلايا العصبية الحسية. في عام 1944، حصل جوزيف إرلانغر وهربرت سبنسر غاسر على جائزة نوبل لاكتشافاتهما المتعلقة بالوظائف المتمايزة للألياف العصبية الحسية الجسدية الواحدة. أرست هذه الاكتشافات مبادئ هامة لانتقال “جهد الفعل-action potentials” على طول والألياف العصبية الحسية العضلية والجلدية.
اكتشاف أنواع مختلفة من الألياف العصبية مع سرعات التوصيل مختلفة، وبداية تنشيط أو استثارة الخلية العصبية وفترات التمنع (فترة زمنية تكون خلالها الخلية غير قادرة على تكرار “جهد الفعل-action potentials” )، جعلت من الممكن ربط أنواع محددة من الألياف العصبية إلى متثيرات حسية جسدية مختلفة، مثل “الإحساس العميق -proprioception” (الشعور بحركة الجسم ومكانة في الفراغ)، والإحساس باللمس ودرجة الحرارة.
ومع ذلك، ظلت الأسئلة الأساسية دون حل: ما هي طبيعة والهوية الجزيئية للمستقبلات التي يمكن أن تستشعر درجة الحرارة واللمس؟ وكيف يمكن لتلك أجهزة الاستشعار تحويل المحفزات إلى اسثارات داخل الألياف الحسية الجسدية العصبية؟
استشعار البيئة
القدرة على الشعور والتكيف مع البيئة أمر ضروري للبقاء على قيد الحياة في جميع الكائنات الحية. على سبيل المثال، تتكيف البكتيريا مع التغيرات في القوة التناضحية من خلال تفعيل قنوات الأيونات الحسية الحركية مما يمكنها من البقاء على قيد الحياة عندما تكون محاصرة في مياه الأمطار. في البشر والحيوانات الأخرى ، ينشأ الإحساس الجسدي من سطح الجسم أو الأعضاء الداخلية ويمنحنا الشعور باللمس ، و”الإحساس العميق -proprioception” ، والألم ودرجة الحرارة. وهذه وظائف حيوية تسمح للكائنات الحية بالتكيف باستمرار مع التغيرات في البيئة الخارجية والداخلية.
تتضمن الحواس الجسدية مسارات حسية طرفية تستشعر وتحول معلومات حسية حول الخصائص الفيزيائية لمختلف المحفزات (مثل الميكانيكية والحرارية) إلى إشارات كهربائية يتم نقلها إلى الجهاز العصبي المركزي. الشعور باللمس بدأ من خلال استشعار قوة حركية، ويوفر لنا التعرف على الملمس والحجم والشكل لشيء ما بالإضافة إلى الإحساس بالاهتزاز. هذا الشعور، على سبيل المثال، يسمح لنا بالتعرف على نعومة الوسادة، أو المداعبة اللطيفة للبشرة أو الشعور بالنسيم. قدرة التمييز للصفات الإدراكية المختلفة ينشأ من وظائف فريدة من نوعها لمجموعة متنوعة من الخلايا العصبية الحسية المشاركة في الإحساس باللمس.
وهكذا، المحفزات المختلفة، مثل تحزز وتمدد الجلد، وميلان الشعر أو الاهتزاز، كل هذا ينشط أنواع مختلفة من الخلايا العصبية الحسية. ينقل النظام الحسي الجسدي أيضا معلومات عن حركة الأطراف ووضعها في الفراغ، مما يسمح لنا بالشعور عندما يتم تمديد ذراع أو ساق أو طيها.
وهناك جانب آخر من الإحساس الجسدي يتعلق بالألم الناجم عن المحفزات الضارة التي تنشط فئة من الألياف العصبية متعددة الوسائط (تسمى nociceptors) استجابةً لقوة ميكانيكية قوية وحرارة مؤلمة. تنقل هذه المستقبلات معلومات عن التغيرات الضارة المحتملة في بيئتنا المادية، على سبيل المثال عند لمس موقد ساخن أو وضع يدك في الماء المثلج. وبناء على ذلك، يمثل الألم آلية وقائية أساسية تمنع تلف الأنسجة من خلال ردود الفعل المنعكسة.
من خلال عملهم الرائد، حدد الحائزون على جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب لعام 2021 المحولات الجزيئية التي طال البحث عنها لاستشعار درجة الحرارة والقوة الميكانيكية. إن اكتشافاتهم قد فتحت واحدة من أسرار المتبقية من كيفية الإحساس الجسدي تمكننا من الشعور والتفاعل مع العالم المادي.
اكتشاف قنوات أيونية حساسة للحرارة للإحساس الحراري
كابسايسين (8-methyl-N-vanillyl-6-nonenamide)، المكون النشط من الفلفل الحار، يعطي الإحساس حرقان عند تناول الطعام حار. قدمت الدراسات على المادة الكيميائية رؤى هامة فتحت لاكتشاف أول مستقبلات حساسة للحرارة. أظهرت الدراسات في الخمسينيات أن تعرق الرأس يحدث عندما يكون الفلفل الحار على اتصال بالفم أو الشفاه، وهي ظاهرة تسمى التعرق التذوقي.
خلال العقود التالية، تم الاستدلال أن الكابسايسين يعمل على الأعصاب الحسية ويحث التيارات الأيونية. كما تبين أيضا أن الحرارة الضارة تنشط القنوات الأيونية في الخلايا العصبية الحسية. ومع ذلك، لم يكن من الواضح تماما ما إذا كانت القناة نفسها هي محول الطاقة الحرارية.
اكتشاف TRPV1 كقناة أيونية حساسة حراريا في الخلايا العصبية الحسية
في أواخر 1990s, قام ديفيد جوليوس في جامعة كاليفورنيا, سان فرانسيسكو, بمتابعة مشروع لتحديد مستقبلات الكابسايسين. كان يعتقد أن فهم عمل الكابسايسين يمكن أن يوفر فهم أكبر لإشارات الألم. جنبا إلى جنب مع زميل ما بعد الدكتوراه، مايكل ج. كاترينا، قرر جوليوس بإدراج جينات داخل خلايا على أساس افتراض أن جين واحد يمكن أن يمنح حساسية الكابسايسين في الخلايا التي عادة ما تكون غير حساسة للكابسايسين.
للعثور على هذا الجين المزعوم، قدم جوليوس وزملاء العمل مكتبة cDNA من “العُقد العصبية الجذرية الظهرية-dorsal root ganglia” لقوارض التي تحتوي علىالخلايا العصبية الحسية التي تنشط عن طريق الكابسايسين. تم تحويل الخلايا غير الحساسة للكابسايسين مع دفعات من هذه cDNAs.وفي نهاية المطاف تم عزل نسخة cDNA واحدة قادرة على الاستجابة للكابسايسين.
استطاعت مكتبه cDNA تحديد الجين المسؤول عن تكوين قناة أيونية جديدة (تسمى الآن TRPV1).
كما أشار إلى أن الخلايا المعدلة أصبحت حساسة للآثار الضارة الناجمة عن الكابسايسين وأنه يمكن حظر الاستجابات التي تثيرها الكابسايسين عن طريق مضاد للكابسايسين. كما وُجد أن TRPV1 يتم التعبير عنه وترجمتة في خلايا “مستقبلات الألم – nociceptive” في “العُقد العصبية الجذرية الظهرية-dorsal root ganglia”
، وهذا يوفر تفسيرا للإجراءات الانتقائية للكابسايسين على هذه الخلايا (الشكل 2).
أثناء استكشاف فسيولوجيا “TRPV1” ، درس جوليوس حساسية هذا المستقبل لارتفاع درجة الحرارة ووجد تنشيطا واضحا بواسطة الحرارة مما يؤدي إلى تدفق ايونات الكالسيوم الخلوية. كشف القياس المباشر للتيارات باستخدام “patch-clamp recordings” عن تيار غشاء محدد يثير الحرارة مع خصائص مماثلة لتلك الخاصة بالخلايا العصبية الحسية. وعلاوة على ذلك، كان بداية تنشيط “TRPV1” (فوق 40 درجة مئوية) على مقربة من بداية تنشط احساس الألم الحراري (الشكل 3).
الدراسات السريرية الحديثة لمضادات TRPV1 انتقائية تؤكد أن هذه القناة الأيونية لها دور رئيسي لاستشعار الحرارة الضارة في البشر.
الاكتشاف الجوهري لTRPV1 كقناة أيونية تعمل بالحرارة والكابسايسين في عام 1997 فتح المجال ومثل إنجازا بارزا في سعينا لفهم الأساس الجزيئي والعصبي للاستشعار الحراري.
تم تحديد بنية TRPV1 من خلال مجهر إلكتروني عالي التبريد بالتعاون بين مختبري جوليوس ويفان تشنغ. يبدو أن TRPV1 لديها بوابتين تغلقان الطريق أمام أي ايونات.
الإحساس بالحرارة الضارة
في حين تم العثور على TRPV1 أن يكون لها دور حاسم لزيادة الحساسية للحرارة أثناء الالتهاب، كان من الواضح أن المستقبلات الحساسة للحرارة الأخرى يجب أن توجد لأن الحيوانات التي تفتقر إلى TRPV1 أظهرت فقط خسارة طفيفة من الإحساس الحراري الضار الحاد. في عام 2011، حددت مجموعة Voets ان “TRPM3” يعمل كمستشعر ثان للحرارة الضارة في الفئران التي لا يوجد بها TRPV1 . ومع ذلك ، فإن تعطيل كل من Trpv1 و Trpm3 في الفئران، لكنه لم يقض على الاستجابات للحرارة الضارة. ولذلك تحول الاهتمام إلى قناة ثالثة من قناة TRP. ألا وهي TRPA1 التي اكتشفت في عام 2004 كمحول للمواد الكيميائية الحارقة بشكل مستقل من قبل مختبرات جوليوس وباتابوتيان.
قناة TRPA1 الأيونية متعددة المهام ويمكن تنشيطها بمواد كيميائية مختلفة ، وكذلك بالبرد والحرارة وتختلف بين أنواع الثدييات.
وبسبب هذا التعقيد، دور TRPA1 كمستشعر للحرارة في الخلايا العصبية الحسية الثديية مازال محل نقاش.
تم حل مسألة القنوات الأيونية التي تساهم في الإحساس الحراري الضار في الفئران عندما أظهرت مجموعة Voets أنها تعتمد على ثلاثية من القنوات الأيونية. وهي TRPV1 و TRPM3 و TRPA1.
اكتشاف “PIEZO2″ كقناة أيونية حساسة لللمس و”الإحساس العميق -proprioception”
تمثل بروتينات PIEZO فئة جديدة تماما من القنوات الميكانيكية الحسية للحيوانات الفقارية دون أي تشابه مع عائلات قنوات الأيونات المعروفة سابقا. وهي أكبر الوحدات الفرعية لقناة أيونات للغشاء الخلوي التي تم تحديدها حتى الآن، وتتألف من 2500 من الأحماض الأمينية. وقد كشف عمل باتابوتيان هيكل عالية الدقة من PIEZO1 و PIEZO2. وأظهرت أن هذه القنوات تشكل هياكل متجانسة مع المسام المؤينة المركزية وثلاثة شفرات هامشية “mechanosensing propeller-shaped blades”.
الشفرات الثلاثة منحنية للخارج وللأعلى حيث تكون واع نانوي صغير في سطح غشاء الخلية. عندما يتم تطبيق قوة ميكانيكية على الغشاء ، تتسطح الشفرات المنحنية وتؤدي إلى فتح المسام المركزية. يولد الهيكل الشبيه بالمروحة مع الشفرات المنحنية توسعا كبيرا في منطقة الغشاء. مما يفسر على الأرجح الاحساس الحركي الرائع لقنوات PIEZO.
أهمية الاكتشاف للبشر والطب
كانت الدراسات السلوكية للنماذج الحيوانية حاسمة لفهمنا للآليات الجزيئية الكامنة وراء درجة الحرارة واللمس. ومع ذلك ، فمن المستحيل تلخيص الأحاسيس الجسدية البشرية بالكامل في الحيوانات ولا يمكننا أن نعرف حقا ما إذا كان القوارض يستشعر اللمس أو “الإحساس العميق -proprioception” من خلال مجرد دراسة ردود فعله. ولذلك قدمت الدراسات التي أجريت على الأشخاص الذين يعانون من طفرات جينية في قنوات TRP و PIEZO رؤى هامة حول أدوار هذه القنوات في نقل درجة الحرارة والألم واللمس والاهتزاز وال “الإحساس العميق -proprioception”.
ملاحظات ختامية
قد سمحت لنا الاكتشافات الرائدة لقنوات TRPV1 وTRPM8 و PIEZO من قبل الحائزين على جائزة نوبل لهذا العام بفهم كيفية استشعار الحرارة والبرد والقوة الميكانيكية وتحويلها إلى نبضات عصبية تمكننا من إدراك العالم من حولنا والتكيف معه. قنوات TRP هي اساسية لقدرتنا على إدراك درجة الحرارة. قناة PIEZO2 يمنحنا مع اللمس و “الإحساس العميق -proprioception”. كما تساهم قنوات TRP و PIEZO في العديد من الوظائف الفسيولوجية الإضافية اعتمادا على درجة حرارة الاستشعار أو المحفزات الميكانيكية (الشكل 6).
وتركز البحوث المكثفة الجارية الناشئة عن الاكتشافات الحائزة على جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب لعام 2021 على توضيح وظائف هذه المستقبلات في مجموعة متنوعة من العمليات الفسيولوجية وتطوير علاجات لمجموعة واسعة من الحالات المرضية، بما في ذلك الألم المزمن.
المصادر
سعدنا بزيارتك، جميع مقالات الموقع هي ملك موقع الأكاديمية بوست ولا يحق لأي شخص أو جهة استخدامها دون الإشارة إليها كمصدر. تعمل إدارة الموقع على إدارة عملية كتابة المحتوى العلمي دون تدخل مباشر في أسلوب الكاتب، مما يحمل الكاتب المسؤولية عن مدى دقة وسلامة ما يكتب.
التعليقات :